Cilvēka galvenais histokompatibilitātes komplekss (HLA). Galvenais histokompatibilitātes komplekss, tā galvenās bioloģiskās funkcijas Cilvēka galvenais histokompatibilitātes komplekss hla ir atbildīgs par
3610 0
Patogēni, piemēram, baktērijas un vīrusi, var iekļūt un inficēt ķermeņa šūnas. Šajā gadījumā T šūnas organizē imūnreakciju pret šūnām, kas satur invazīvo mikroorganismu. Kā T šūnām izdodas atpazīt inficētās šūnas un vispār jebkāda sveša antigēna proteīna klātbūtni saimniekorganisma šūnās?
Īsāk sakot, tagad ir zināms, ka olbaltumvielas šūnas iekšienē ir sadalītas mazākos fragmentos – peptīdos. Dažas no tām asociējas ar MHC I vai II klases molekulām, un iegūtais komplekss pārvietojas uz šūnas virsmu, kur to var atpazīt T šūna ar atbilstošo receptoru. Pastiprinošu signālu klātbūtnē T šūna tiek aktivizēta un ierosina imūnreakciju pret atpazīto antigēnu.
Visi notikumi, kas saistīti ar peptīdu veidošanos no olbaltumvielām šūnā, peptīdu saistīšanos ar MHC molekulām, MHC-peptīdu kompleksu uzrādīšanu uz šūnas virsmas, lai T šūnas tos atpazītu, parasti sauc par antigēnu apstrādi un prezentāciju. MHC molekulām ir galvenā loma, un tāpēc, kā minēts iepriekš, tās runā par T-šūnu reakcijas MHC ierobežošanu. Tomēr I un II klases MHC molekulu funkcijas T šūnu reakcijā ir atšķirīgas.
Visās pētītajās mugurkaulnieku sugās MHC I klases molekulu funkcija ir uzrādīt CD8+ T šūnām peptīdus, kas iegūti no proteīna antigēniem. Šī iemesla dēļ ir pieņemts teikt, ka CD8+ T šūnām tiek pakļauts MHC I klases ierobežojums. Turpretim II klases MHC molekulu galvenā funkcija ir uzrādīt antigēnus CD4+ T šūnām, tāpēc uz tām attiecas II klases MHC ierobežojums.
Kā peptīdi, kas iegūti no olbaltumvielu antigēniem, saistās ar MHC molekulām? Tālāk ir aprakstīts, kā divu dažādu proteīna antigēnu grupu: eksogēnu un endogēnu, apstrāde noved pie peptīdu saistīšanās ar MHC I vai II klases molekulām un kā šāda kompleksa veidošanās aktivizē dažādas T šūnu grupas.
Reakcijas uz eksogēniem antigēniem: kompleksu veidošanās MHC II klases molekula - peptīds
Kā norāda nosaukums, eksogēni antigēni ir tie, kas tiek uzņemti šūnā, parasti ar endocitozi vai fagocitozi. Eksogēni antigēni ir fragmenti patogēni mikroorganismi(piemēram, baktērijas un vīrusi) vai svešas olbaltumvielas (piemēram, vistas olu baltums vai aitas sarkanās asins šūnas), kas, lai arī nav kaitīgas saimniekam, aktivizē imūnreakciju. Īpaši svarīgas ir reakcijas uz eksogēniem antigēniem, ko uztver APC - dendritiskās šūnas, B limfocīti vai makrofāgi.Attēlā 9.5. attēlā parādīta tipiska eksogēna antigēna, proteīna, kas ievadīts kā inaktivētas vai mirušas vīrusa vakcīnas sastāvdaļa, apstrāde un prezentācija. Nokļūstot šūnā, proteīns nonāk intracelulārā vakuolā, kas pēc tam saplūst ar esošajām endosomām vai lizosomu vakuoliem. Endosomām un lizosomām ir ļoti skāba vide(pH aptuveni 4) un satur visa rinda destruktīvie enzīmi, tostarp proteāzes un peptidāzes. Tiek pieņemts, ka proteāzes, piemēram, katepsīni, kas darbojas skābā vidē, arī ir iesaistītas proteīnu selektīvā griešanai šajās vakuolās.
Attēlā 9.5. attēlā arī parādīts, ka šūnā ir atrodami paskābināti vakuoli, kas satur proteīna fragmentus, ar vakuoliem, kas satur tikko sintezētas MHC II klases molekulas. MHC II klases molekulas α un β ķēdes tiek sintezētas uz rupjā endoplazmatiskā tīkla ribosomām. Tās iekšpusē šīs ķēdes saistās ar CD74 molekulu - nemainīgu ķēdi (Ii). Viens no CD74 reģioniem mijiedarbojas ar tikko sintezētās MHC II klases molekulas dobumu, novēršot saistīšanos ar peptīdiem, kas var atrasties endoplazmatiskajā retikulā. (Tas var izraisīt endogēno antigēnu apstrādi, kas aprakstīta nākamajā apakšnodaļā.)
CD74 molekula darbojas arī kā “šaperons” tikko sintezētajām MHC II klases ķēdēm: mijiedarbība ar CD74 ļauj α- un β-ķēdēm iziet no endoplazmatiskā tīkla un iekļūt Golgi kompleksā, un no turienes iesaistīties endocītu vakuolu veidošanā ar skābu vidi. Vakuola skābā vidē CD74 tiek noņemts no molekulārā kompleksa. Sākotnēji CD74 iznīcina proteolītiskie enzīmi, un paliek tikai CLIP fragments, kas saistīts ar MHC II klases molekulas dobumu.
Vakuoli, kas satur MHC II klases molekulas, kas saistītas ar CLIP, pēc tam tiek sapludinātas ar skābām vakuolām (endosomām/lizosomām), kas satur peptīdus, kas iegūti no eksogēnu antigēnu katabolisma. Šajos veidojumos molekula, ko sauc par HLA-DM, atvieglo peptīda aizstāšanu MHC II klases molekulas-CLIP kompleksā ar peptīdiem, kas veidojas no eksogēnā antigēna. Tas veido MHC II klases molekulas-peptīda kompleksu, kas pārvietojas uz šūnas virsmu, kur var mijiedarboties ar CD4+ T šūnām, kas ekspresē antigēnam atbilstošu receptoru.
Rīsi. 9.5. Eksogēnas izcelsmes antigēnu peptīdu kompleksu veidošanās ar MHC II klases molekulām: N invariantā ķēde; CLIP ir CD74 fragments, kas saistās ar MHC II klases molekulas dobumu
Tipiska proteīna antigēna katabolisma rezultātā veidojas vairāki peptīdi (9.5. attēlā parādīti tikai trīs). Attēlā 9.6. attēlā parādīts, ka II klases MHC molekulas un apstrādāto peptīdu saistīšanās ir selektīva: viens peptīds ar augstu afinitāti saistās ar vairākām, bet ne visām MHC molekulām. Šī selektivitāte ir balstīta uz mijiedarbības stiprumu starp aminoskābēm MHC molekulas proteīnu saistošajā dobumā un aminoskābēm peptīdos, kas rodas apstrādes rezultātā.
Attēlā 9.6, peptīds 35-48 (skaitļi norāda aminoskābju pozīcijas proteīna secībā) cilvēkiem, kuru ķermenis ekspresē šīs molekulas, galvenokārt saistās ar HLA-DR4 un peptīds 110-122 ar HLA-DP2. Tāpēc mēs varam saukt peptīdus 35-48 un 110-122 par apspriežamā proteīna imūndominantajiem T-šūnu epitopiem. šī persona, jo tie saistās ar MHC molekulām, tiek parādīti un aktivizē CD4+ T šūnas.
Rīsi. 9.6. Selektīva apstrādātu peptīdu saistīšanās ar dažādām MHC II klases alēlēm. Skaitļi atbilst aminoskābju pozīcijām proteīna antigēna secībā
Endogēno antigēnu apstrāde notiek citoplazmā, nevis skābajos vakuolos, kuros tiek apstrādāti eksogēni antigēni. Galvenais peptīdu fragmentu veidošanās mehānisms citoplazmā ir saistīts ar proteīna pāreju caur milzu proteīnu kompleksu - proteāzi. Šis komplekss sadala proteīnu aptuveni 15 aminoskābju garos peptīdos. Citozoliskie enzīmi (aminopeptidāzes) no peptīdiem atdala vēl vairāk aminoskābju. Daži peptīdi tiek noārdīti, bet daži (8-15 aminoskābes gari) tiek selektīvi transportēti endoplazmatiskajā retikulā, izmantojot peptīdu transportētāju, kas ir divu gēnu TAP-1 un TAP-2 produkts.
Rīsi. 9.7. Endogēnā antigēna apstrāde, piedaloties MHC I klases molekulām: β2m -β2-mikroglobulīns
Endoplazmatiskajā retikulā peptīdi, kas transportēti no citozola, saistās ar tikko sintezētām MHC 1. klases molekulām: att. 9.7. attēlā arī parādīts, ka MHC I klases molekulas un β2-mikroglobulīna ķēdes tiek sintezētas atsevišķi endoplazmatiskajā retikulā un šeit tiek apvienotas. Tāpat kā jaunsintezētu MHC II klases molekulu gadījumā, papildu proteīni palīdz stabilizēt I klases MHC molekulu struktūru un β2-mikroglobulīna ķēdes, kas saliktas endoplazmatiskajā retikulā, un virza peptīda-MHC I klases-β2-mikroglobulīna kompleksu caur šūnu. . Visvairāk pētītie papildu proteīni, kas ir unikāli MHC I klases transportēšanai endoplazmatiskajā retikulā, ir tapasīns un chaperona kalretikulīns.
MHC I klases molekulas galvenokārt saista peptīdus 8-9 aminoskābju garumā, t.i. īsāki nekā tie, kas saistās ar MHC II klases molekulām, jo saistīšanās vietas dobums ir slēgts abos galos. Nesenie pētījumi liecina, ka parasti peptīdus, kas sasniedz endoplazmas tīklu, noārda aminopeptidāzes, kas nogriež vienu aminoskābi pēc otras, līdz peptīds tiek pilnībā iznīcināts. Tikai peptīdi, kuru garums ir 8-9 aminoskābes, tiek “saglabāti”, ja tie saistās ar tikko sintezētu MHC I klases molekulu.
Tāpat kā peptīda-MHC II klases mijiedarbības gadījumā, peptīdu saistīšanās ar MHC I klases molekulām ir selektīva, un to nosaka peptīda secība un struktūra un MHC I klases saistīšanās dobums. Peptīds, kas endoplazmatiskajā retikulā saistās ar MHC I klases molekulu, caur Golgi kompleksu nonāk šūnas virsmā, kur tas tiek prezentēts CD8+ T šūnām, kas ekspresē atbilstošo antigēna receptoru.
Citi ceļi antigēnu apstrādei un prezentācijai
Iepriekšējās apakšnodaļās tika aprakstīts, kā peptīdi no endogēniem un eksogēniem antigēniem mijiedarbojas ar tikko sintezētām MHC I un II klases molekulām ceļā uz šūnas virsmu. Dati arī liecina, ka peptīdi var saistīties ar dažām MHC molekulām uz šūnu virsmas vai MHC molekulām, kas nesatur peptīdus, vai arī izspiežot iepriekš saistītos peptīdus. Peptīdi var arī krustoties ar MHC molekulām, kas jau bija ekspresētas uz šūnas virsmas un pēc tam atkārtoti pārstrādātas no virsmas atpakaļ šūnā.9.1. tabula. MHC I un II klases molekulu īpašību un funkciju salīdzinājums
APC, piemēram, dendritiskajām šūnām un makrofāgiem, ir arī unikāls ceļš peptīdu ražošanai, kas tiek prezentēti CD8+ T šūnām — savstarpēja sagatavošana. Šie APC var uzņemt eksogēnos olbaltumvielu antigēnus un apstrādāt tos, izmantojot MHC I klases ceļu (papildus MHC II klases ceļam). Tiek uzskatīts, ka šim ceļam ir svarīga loma CD8+ T šūnu aktivizēšanā, reaģējot uz vīrusu inficētām šūnām un dažiem audzējiem.
Tabulā 9.1 salīdzina MHC I un II klases molekulu īpašības un šo molekulu lomu antigēnu apstrādē un prezentācijā.
Kuri antigēni izraisa kuras T šūnu atbildes reakcijas?
Jau ir aprakstīts, kā APC uztver eksogēnos proteīnu antigēnus, kas tiek apstrādāti organellās ar skābu saturu, kas krustojas ar MHC II klases molekulām, kas pārvietojas pa to ceļu un aktivizē CD4+ T šūnas. Var teikt, ka gandrīz bez izņēmuma olbaltumvielas no baktērijām, vīrusiem, alergēniem (olbaltumvielām, kas izraisa alerģisku reakciju) vai pilnīgi nekaitīgiem antigēniem izraisa CD4+ T-šūnu reakciju. Tika arī apsvērts, kā epitopi tiek veidoti no proteīniem, kas iegūti no patogēniem, kas inficē šūnas - baktērijām un vīrusiem (pa endogēno ceļu vai savstarpēju gruntēšanu), kas tiek prezentēti CD8+ T šūnām. Tādējādi proteīni, kas iegūti no šiem infekcijas izraisītājiem, aktivizē CD4+ un CD8+ T šūnas.Ņemiet vērā, ka apstrādes ceļi, nevis antigēna īpašības, nosaka, vai proteīns tiek parādīts CD4+ vai CD8+ T šūnām. Šo situāciju labi ilustrē krusteniskā gruntēšana, kurā eksogēns antigēns tiek apstrādāts caur MHC I klases ceļu un iesniegts CD8+ T šūnām. Antigēni, kas tiek ievadīti citoplazmā, var radīt peptīdus prezentēšanai CD8+ T šūnām; šī pieeja var būt noderīga, lai radītu atbildes reakcijas uz audzēja antigēniem.
Rīsi. 9.8. Dažādu TCR antigēnu atpazīšana. (A) Superantigēns saistās ar Vβ. (B) CD1 molekulas glikolipīda prezentācija.
Superantigēni– Šī ir cita proteīna antigēnu kategorija. Cilvēkiem tie galvenokārt ietver baktēriju toksīnus, piemēram, stafilokoku enterotoksīnu. Pelēm superantigēni var būt arī dažu vīrusu produkti. Superantigēni saistās ar MHC II klases molekulām bez iepriekšējas apstrādes, bet, kā parādīts attēlā. 9.8, A, baktēriju superantigēni saistās ar MHC II klases molekulas reģionu ārpus peptīdus saistošās dobuma.
Attēlā 9.8, Un ir arī pierādīts, ka superantigēni saistās ar TCR Vβ reģionu neatkarīgi no izteiktā Vα reģiona. Raksturīgi, ka superantigēni saistās ar cilmes līnijas kodēto TCR Vβ reģiona daļu, nevis daļu, kas veidojas, pārkārtojoties TCR β ķēdes V, D vai J segmentiem. Tādējādi, tā kā ir tikai aptuveni 25 dzimumšūnu Vβ gēni un katrs superantigēns saistās no vienas līdz vairākām dzimumšūnu Vβ sekvencēm, superantigēns var aktivizēt lielu skaitu ķermeņa T šūnu – līdz pat 10%, kas ir daudz vairāk nekā parastie antigēni.
Lipīdu atpazīšana
Pēdējo 10 gadu laikā ir kļuvis skaidrs, ka T šūnas var atpazīt lipīdus un glikolipīdus, kā arī antigēnus, kas iegūti no olbaltumvielām. T šūnu reakcija uz lipīdu un glikolipīdu šūnu sienas produktiem, kas iegūti no mikobaktērijām, ir labi zināma. Attēlā Attēlā 9.8 B parādīts, ka šo lipīdu un glikolipīdu prezentācijā ir iesaistīti gēni un produkti no ģimenes, ko sauc par CD1. CD1 molekulas ir tālu radniecīgas MHC I un II klases molekulu saimei, un tiek uzskatīts, ka tās veido trešo antigēnu prezentējošu molekulu saimi, kas veicina lipīdu un glikolipīdu antigēnu prezentāciju, kas ekstrahēti no mikrobu patogēniem T šūnās.CD1 molekulas ir nepolimorfi šūnu virsmas glikoproteīni, kas nepieder MHC saimei. Tie tiek ekspresēti saistībā ar β2-mikroglobulīniem uz APC, piemēram, dendritiskajām un B šūnām. Tiek uzskatīts, ka lipīdu antigēnu saistīšanās ar CD1 notiek šūnu pūslīšos ar skābu saturu, kā arī tad, kad eksogēni peptīdi tiek ielādēti MHC II klases molekulās. Attēlā Attēlā 9.8, B redzams, ka kristalizēto CD1 molekulu struktūra ir līdzīga MHC I klases molekulu struktūrai, bet CD1 ir lielāka saistīšanās vieta ar dziļu dobumu.
Dobums, iespējams, saistās ar lipīdu antigēna hidrofobo mugurkaulu; rievā tiek ievietots polarizēts lipīda vai glikolipīda apgabals, lai saistīties ar T šūnu receptoru. Ir pierādīts, ka dažādi CD1 ģimenes locekļi piedāvā antigēnus γδ+ un αβ+ T šūnām un αβ+ T šūnu apakšpopulācijai, ko sauc par 1MK1.1 CD4 T šūnām. tie. šūnas, kas ekspresē gan dabiskās slepkavas, gan T šūnu virsmas molekulas.
No viņu pašu molekulām iegūto peptīdu saistīšanās ar MHC molekulām
Tagad ir zināms, ka antigēnu apstrādes un prezentācijas parādības ir normālas šūnu fizioloģiskās aktivitātes sastāvdaļas. Citiem vārdiem sakot, olbaltumvielas, kas parasti atrodas šūnā - pašas šūnas olbaltumvielas - tiek pārveidotas un metabolizētas tādā pašā veidā. Piemēram, ribosomu vai mitohondriju proteīni tiek iznīcināti šūnas iekšienē, un peptīdi, kas rodas no šīm molekulām, saistās ar MHC molekulām. Patiešām, MHC molekulas, kas ekstrahētas no šūnām, gandrīz vienmēr satur peptīdus, kas iegūti no šādiem iekšējiem proteīniem.Tomēr pašpeptīdi, kas saistīti ar MHC molekulām, parasti neaktivizē T šūnas; Viens no iemesliem ir tas, ka pašreaktīvās T šūnas tiek izvadītas vai inaktivētas diferenciācijas laikā aizkrūts dziedzerī. Tomēr ir zināms, ka nobriedušas T šūnas, kas potenciāli spēj reaģēt ar savām molekulām, var atrast ārpus aizkrūts dziedzera.
Kāpēc šīs T šūnas nav aktivizētas? Ņemot vērā, ka ķermeņa šūnas burtiski peld savu proteīnu jūrā, ko tās pastāvīgi apstrādā un saistās ar MHC molekulām, vienlīdz svarīgi ir uzzināt, kā cilvēkam izdodas reaģēt uz niecīgu svešu proteīnu daudzumu. Šie ir būtiski svarīgi jautājumi, jo T šūnai ir jāspēj no daudzajām sava ķermeņa normālām šūnām, uz kurām tai nav nepieciešama imūnreakcija, izvēlēties šūnu, kas inficēta ar patogēnu, pret kuru tai jāattīsta imūnreakcija. lai to iznīcinātu.
Iespējams, atbilde uz šiem jautājumiem ir tāda, ka imūnās atbildes aktivizēšanai patogēnie mikroorganismi izmanto papildu efektus, kas ir izteiktāki nekā tie, kas nodrošina limfocītu aktivāciju tikai mijiedarbībā ar izolēto peptīdu, kas saistīts ar MHC molekulām. Galvenā ietekme, ko izraisa patogēni, ir kostimulācijas funkcijas, ko sauc arī par otrajiem signāliem, indukcija specializētās šūnās, kas prezentē antigēnu T šūnām. Kostimulējošie signāli ir nepieciešami, lai aktivizētu naivas T šūnas (t.i., tās, kuras nekad iepriekš nav saskārušās ar antigēnu).
Atšķirībā no patogēniem peptīdi, kas iegūti no pašproteīniem, parasti mijiedarbojas ar T šūnām normālos audu šūnās (piemēram, aknās vai liesā), kas neizpauž signālus ar kostimulējošu funkciju; šajā gadījumā T šūnas netiek aktivizētas. Pat ja pašu iegūtos peptīdus audos piedāvā APC, T šūnas netiek aktivizētas. Tas ir saistīts ar faktu, ka APC audos parasti neizpauž kostimulējošus signālus, ja nav sveša antigēna vai iekaisuma reakcijas. Šī vajadzība pēc papildu signāliem un MHC-peptīdu kompleksu klātbūtne nozīmē, ka T šūnas nereaģēs uz paškomponentiem, bet drīzāk uz svešiem, potenciāli kaitīgiem antigēniem.
Daži zinātnieki ir ierosinājuši, ka sveša antigēna iedarbība var izraisīt audu bojājumus ("bīstamības hipotēze") un ka šādā veidā radītie bīstamības signāli aktivizē T šūnas. Šī hipotēze ir ierosināta, lai izskaidrotu, kāpēc T šūnas reaģē uz svešiem proteīniem, nevis uz savām. Saskaņā ar hipotēzi pašproteīni nerada bīstamības signālus. Ir nepieciešami turpmāki pētījumi, lai novērtētu un apstiprinātu šo hipotēzi.
Nespēja reaģēt uz antigēnu
Kā jau aprakstīts iepriekšējās apakšnodaļās, uz jebkura organisma šūnām tiek ekspresēts neliels skaits dažādu MHC I klases (6) un II klases molekulu (antigēnu) (parasti no 10 līdz 20 cilvēkiem; 6 pelēm). Lai izveidotu T šūnu reakciju, vismaz vienam peptīdam, kas iegūts apstrādes rezultātā, ir jāsaistās ar vienu no šīm MHC molekulām. Peptīds, kas to nedara, neizraisīs T šūnu reakciju. Tāpēc ir iespējams, ka daži organismi reaģēs uz nelielu peptīdu, bet citi, kas atšķiras ar MHC antigēniem, ne. Līdzīga situācija var rasties, ja vairākiem cilvēkiem tiek injicēta proteīna vakcīna; daži veidos atbildi uz to, un daži ne.Ja nav iespējams izolēt vienu peptīdu no vesela antigēna, kas var saistīties ar MHC molekulu, tad T-šūnu reakcija uz konkrēto antigēnu šajā organismā neattīstīsies. Šāda veida visa antigēna nejutība var rasties, piemēram, reaģējot uz sintētiskajiem aminoskābju polimēriem, kas satur ļoti maz epitopu. Patogēniem parasti ir vairāki epitopi, tāpēc nespēja reaģēt uz dabiski sastopamiem patogēniem ir ārkārtīgi reti.
MHC molekulu atšķirības: MHC saistīšana ar slimību rezistenci vai uzņēmību
Polimorfisms ir galvenais šķērslis audu pārstādīšanai no viena organisma uz otru, jo ir maz ticams, ka divi nejauši izvēlēti indivīdi būs ģenētiski identiski. Tā kā gandrīz katra mugurkaulnieku suga ražo līdzīgus dažādus MHC gēnu un molekulu komplektus, MHC daudzveidības saglabāšanai ir jāsniedz zināms bioloģisks ieguvums visai sugai.Tiek uzskatīts, ka MHC molekulu daudzveidības saglabāšana ir svarīgs mehānisms, ko cilvēki un dzīvnieki izmanto, lai pasargātu sevi no daudziem patogēniem organismiem. Lai ilustrētu šo punktu, iedomāsimies situāciju, kurā populācijā ir tikai viena MHC molekula, un jaunizveidotais patogēns nerada epitopu, kas varētu ar to saistīties. Tajā kā pēdējo līdzekli T šūnu reakcija netiks aktivizēta, un visa suga var izmirt. Tādējādi liela skaita gēnu un MHC molekulu uzturēšana sugā ievērojami samazina šādas negatīvas ietekmes risku no viena patogēna.
Piemērs tam, kā MHC alēļu daudzveidība var ietekmēt slimības progresēšanu, ir iegūts pētījumā ar pacientiem, kas inficēti ar HIV-1. Personām, kuras ir heterozigotas (ti, izsaka dažādus produktus no tēva un mātes hromosomām) vienam vai vairākiem HLA I klases lokusiem, AIDS attīstās vēlāk nekā indivīdiem, kuri ir homozigoti (izpauž vienus un tos pašus produktus no abu hromosomu gēniem). Viens no iespējamiem izskaidrojumiem tam ir tāds, ka HLA heterozigoti var piedāvāt savas T šūnas ar plašāku patogēnu atvasināto peptīdu klāstu nekā homozigoti, un tāpēc viņiem ir lielāka iespēja attīstīt kāda veida aizsardzības reakciju.
IN pēdējie gadi kļuva skaidrs, ka konkrētas MHC alēles izpausme ir viena no svarīgākajiem faktoriem kas nosaka jutību vai rezistenci pret dažādiem infekcijas izraisītājiem. Cilvēkiem specifisku HLA alēļu ekspresija ir saistīta ar jutību vai rezistenci pret vairākiem dažādiem patogēniem. infekcijas slimības, piemēram, cilvēka T-limfotropā vīrusa 1.tipa (HTLV-1), B hepatīta vīrusu, spitālības, malārijas, tuberkulozes izraisītājus, kā arī tendenci uz strauju AIDS progresēšanu.
Līdzīga jutības un rezistences saistība ar MHC ir pierādīta arī citām sugām, jo īpaši Mareka slimībai (vistu vīrusu slimība) un govju leikēmijas vīrusam govīm. Gandrīz visiem zināmajiem slimību vai stāvokļu piemēriem, kas saistīti ar konkrētu MHC alēli, vēl nav noteikti precīzi mehānismi, kas saista gēna piederību ar slimības sākšanos vai progresēšanu. Pacientiem ar noteiktām HLA alēlēm ir lielāks risks saslimt ar noteiktām autoimūnām vai iekaisuma slimībām.
Citi MHC reģiona gēni
MHC reģionu kartēšana cilvēkiem un pelēm ir parādījusi, ka tajos ir daudz vairāk gēnu (un pseidogēnu) nekā MHC I un II klases polimorfās molekulas kodēšanas reģionos, kas aprakstīti šajā nodaļā. MHC apgabals starp I un II klases gēniem satur MHC III klases gēnus, kas kodē seruma komplementa sistēmas komponentus C2, C4 un faktoru B. Cilvēkiem šajā reģionā ir arī vairāki dažādi gēni: divi citokīni (audzēja nekrozes faktori α un β), divi karstuma šoka proteīni (hsp 70-1 un 70-2) un 21-hidroksilāze (enzīms, kas iesaistīts steroīdu metabolismā). Ir identificēti papildu cilvēka (HLA-E, F un G) un peles MHC I klases gēni (Qa un TLa), kas ir ievērojami mazāk polimorfiski nekā I klases gēni.Vairuma šo gēnu produktu funkcija pašlaik nav labi saprotama, taču tie var būt iesaistīti antigēnu prezentācijā T šūnām. Tiek pieņemts, ka HLA-G ekspresija ar placentas trofoblastu šūnām ir viens no mehānismiem, kas novērš augļa atgrūšanu no mātes puses.
MHC II klases reģions satur arī vairāk nekā tikai gēnus, kas kodē šajā nodaļā aprakstītās šūnu virsmas molekulas. Jo īpaši tie ir HLA-DM un HLA-DO gēni II klases reģionā cilvēkiem (M un O pelēm). Kā aprakstīts iepriekš, HLA-DM katalizē peptīdu aizstāšanu (CLIP, kas veidojas no nemainīgas ķēdes) ar peptīdu no sveša proteīna. HLA-DO gēns izpaužas tikai B limfocītos un aizkrūts dziedzera epitēlija šūnās; proteīns darbojas kā negatīvs HLA-DM mediētā peptīdu metabolisma regulators.
MHC II klases reģionā atrodas arī gēni, kas kodē molekulas, kas iesaistītas antigēnu prezentācijas ceļā, iesaistot MHC I klasi, olbaltumvielu transportēšanas molekulas TAP-1 un TAP-2 un galvenās proteāzes apakšvienības LMP-2 un LMP-7. Kāpēc visi šie gēni ir apvienoti kompleksā, kas tiek mantots vienotībā ar gēniem, kas kodē galvenās starpšūnu mijiedarbības molekulas, zinātnei pašlaik nav zināms.
secinājumus
1. MHC molekulām ir galvenā loma T šūnu reakcijā uz antigēniem, kas nonāk ķermeņa šūnās vai dzīvo tajās. Šīs molekulas saista peptīdus, kas iegūti no antigēniem proteīniem, un nodod tos T šūnām ar atbilstošo receptoru. Tāpēc viņi runā par T-šūnu reakcijas MHC ierobežojumu2. MHC apgabals kodē divas lielas transmembrānu šūnu virsmas molekulu grupas – I un II klases. MHC I klases molekulas tiek ekspresētas uz visām kodola šūnām. MHC II klases molekulas tiek konstitutīvi ekspresētas tikai uz APC, piemēram, B šūnām vai dendritiskajām šūnām. MHC II klases molekulu ekspresiju var inducēt daudzos šūnu tipos, īpaši reaģējot uz citokīniem, kas izdalās, reaģējot uz infekcijas izraisītājiem.
3. Katrs indivīds izsaka dažādu MHC I un II klases molekulu kopu. Šīs atšķirības rodas tāpēc, ka konkrētiem organismiem sugā ir daudz nedaudz atšķirīgu abu klašu MHC gēnu formu (alēļu) (ģenētiskais polimorfisms). Izteiktā polimorfisma dēļ katram cilvēkam ir gandrīz unikāls iedzimtu MHC gēnu kopums.
4. Viena organisma ietvaros MHC I un II klases molekulas ir vienādas uz visām šūnām; to ekspresija uz šūnu virsmas ir kodominējoša (t.i., ir produkti gan no mātes, gan no tēva hromosomām).
5. Uz katras MHC I un II klases molekulas ārējā apgabala ir dziļa rieva (dobums), kas saista proteīna antigēnu katabolisma (apstrādes) rezultātā iegūtos peptīdus. Peptīdi selektīvi saistās ar MHC molekulām. Katra MHC molekula saista savu peptīdu kopu ar noteiktu motīvu.
6. Eksogēni proteīnu antigēni tiek uztverti APC iekšpusē un pārstrādāti peptīdos vakuolos ar skābu vidi, kur tie mijiedarbojas ar MHC II klases molekulām. Peptīda-MHC II klases molekulu komplekss tiek transportēts uz šūnas virsmu, kur tas mijiedarbojas ar TCR, ko ekspresē CD4+ T šūna. Viņi runā par CD4+ T šūnu reakcijas ierobežošanu ar MHC II klases molekulām (iekšējās MHC II klases molekulas).
7. Endogēni proteīnu antigēni, galvenokārt tie, kas pieder pie infekcijas patogēniem, iekļūst šūnā un tiek pārstrādāti peptīdos citozolā. Peptīdi, kas iegūti no šiem proteīniem, mijiedarbojas ar MHC I klases molekulām endoplazmatiskajā retikulumā. MHC I klases peptīda-molekulas komplekss tiek transportēts uz šūnas virsmu, kur tas mijiedarbojas ar TCR, ko ekspresē CD8+ T šūna. Viņi runā par CD8+ T šūnu reakcijas ierobežošanu ar MHC I klases molekulām (viņu pašu MHC I klases molekulām).
8. Tā kā olbaltumvielas ir diezgan sarežģītas struktūras, parasti veidojas vismaz viens peptīds, kas var saistīties ar MHC molekulu, kas nodrošina T-šūnu reakciju vismaz uz kādu svešā antigēna daļu.
9. MHC molekulas saista peptīdus, kas iegūti no pašproteīniem, kā arī no svešiem antigēniem, bet MHC molekulu kompleksi ar pašpeptīdiem normālos apstākļos neaktivizē T-šūnu reakciju. Tas ir tāpēc, ka pašmolekulas parasti neģenerē kostimulējošos (sekundāros) signālus, kas nepieciešami naivu T šūnu aktivizēšanai. T šūnu reakcija ir vērsta uz pretdarbību svešām (ne-paš) molekulām, jo īpaši mikroorganismu sastāvdaļām, kas izraisa kostimulācijas funkcijas.
10. Jutība vai rezistence pret lielāko daļu slimību cilvēkiem un citām sugām ir saistīta ar specifiskas MHC alēles izpausmi.
R. Koiko, D. Sunshine, E. Benjamini
Tie nodrošina organismā nonākušo mikroorganismu antigēnu fragmentu prezentāciju (prezentāciju) T limfocītiem, kas iznīcina inficētās šūnas vai stimulē citas šūnas (B šūnas un makrofāgus), kas nodrošina dažādu imūnsistēmas šūnu darbības koordināciju infekcijas nomākšanā. . Cilvēkiem galvenais histo-saderības komplekss atrodas 6. hromosomā, un to sauc par cilvēka leikocītu antigēnu.
MHC un seksuālā partnera izvēle
Vairāki neatkarīgi pētījumi no 1970. līdz 1990. gadiem. parādīja, ka seksuālā partnera izvēli ietekmē galvenais histokompatibilitātes komplekss. Eksperimenti, kas sākotnēji tika veikti ar pelēm un zivīm, pēc tam ar brīvprātīgajiem cilvēkiem, parādīja, ka sievietes mēdza izvēlēties partnerus ar MHC, kas atšķiras no viņu pašu, taču viņu izvēle tika mainīta, lietojot hormonālos perorālos kontracepcijas līdzekļus – tādā gadījumā sievietes biežāk izvēlējās partneri ar līdzīgs GKG
Skatīt arī
Piezīmes
Saites
Literatūra
- Meil, D. Immunology / D. Meil, J. Brostoff, D. B. Roth, A. Reutt / Trans. no angļu valodas – M.: Logosfēra, 2007. – 568 lpp.
- Koiko, R. Immunology / R. Koiko, D. Sunshine, E. Benjamini; josla no angļu valodas A.V. Kamajeva, A.Ju. Kuzņecova, red. N.B. Sudrabs. –M: Izdevniecības centrs “Akadēmija”, 2008. – 368 lpp.
Wikimedia fonds. 2010. gads.
Skatiet, kas ir “Major histocompatibility complex” citās vārdnīcās:
- (MHC galvenais histokomplekss) fam. gēni, kas kodē 3 klašu molekulas. Cilvēkiem tas ir HLA komplekss, kas atrodas 6. hromosomā. Nodrošina indivīda somatisko individualitāti un imūnreaktivitāti. Gēni/klases tiek izteiktas uz... Mikrobioloģijas vārdnīca
galvenais histokompatibilitātes komplekss- - Biotehnoloģijas tēmas EN galvenais histokompatibilitātes komplekss ... Tehniskā tulkotāja rokasgrāmata
Galvenais histokompatibilitātes komplekss, MHC galvenais histokompatibilitātes komplekss. Salīdzinoši neliels genoma reģions, kurā ir koncentrēti daudzi gēni, kuru produkti veic funkcijas, kas saistītas ar imūnreakciju GALVENAIS HISTO SADERĪBAS KOMPLEKSS (KC)- Gēnu komplekss, kas kodē proteīnu grupu, kas nodrošina svešu antigēnu atpazīšanu organismā, t.i. vielas, kas nav ģenētiski raksturīgas konkrētam organismam. Dažādu dzīvnieku sugu MCG apzīmējums ir šāds: cilvēka HLA; BoLA liela...... Lauksaimniecības dzīvnieku audzēšanā, ģenētikā un pavairošanā izmantotie termini un definīcijas Vairāki gēni, kas atrodas 6. hromosomā un kodē noteiktus antigēnus, tostarp HLA antigēnus; šiem gēniem ir svarīga loma cilvēka histokompatibilitātes noteikšanas procesā. Avots: Medicīnas vārdnīca... Medicīniskie termini GALVENAIS HISTOSADERĪBAS KOMPLEKSS- (galvenais histokompatibilitātes komplekss, MHC) vairāki gēni, kas atrodas 6. hromosomā un kodē dažus antigēnus, tostarp HLA antigēnus; šiem gēniem ir svarīga loma histokompatibilitātes noteikšanas procesā cilvēkiem... Medicīnas skaidrojošā vārdnīca histokompatibilitātes antigēns- * histasummuskulārais antigēns * histokompatibilitātes antigēns ir ģenētiski kodēts aloantigēns, kas atrodas uz šūnu virsmas, kas kontrolē imūnsistēmas reakciju uz transplantātu, kā rezultātā tas tiek atgrūsts vai nē (sk.).… … Leikocītu antigēnu komplekss CLG- Leikocītu antigēnu komplekss, CLG * leikocītu antigēnu komplekss, CLG * cilvēka leikocītu antigēnu komplekss jeb HLA c. galvenais gēnu histokompatibilitātes komplekss (sk.) cilvēkiem, kas aizņem 3500 kb garu DNS sekciju uz 6. Ģenētika. enciklopēdiskā vārdnīca H2-komplekss- * H2 komplekss * H2 komplekss ir galvenais peļu histo-saderības komplekss. Lokalizēts 17. hromosomā. Pārstāv liela haplotipu grupa... Ģenētika. enciklopēdiskā vārdnīca H2 komplekss H2 komplekss. Galvenais histokompatibilitātes komplekss
Grāmatas
- , Khaitov Rakhim Musaevich, Mācību grāmatā ir parādīti imūnsistēmas struktūras un funkcionēšanas orgānu, audu, šūnu un molekulārie aspekti, apskatīti imūnsistēmas komponenti, populācija... Kategorija: Anatomija un fizioloģija Izdevējs: GEOTAR-Media,
- Imunoloģija. Imūnsistēmas uzbūve un funkcijas. Mācību grāmata, Khaitov Rakhim Musaevich, Mācību grāmatā ir izklāstītas mūsdienu imunoloģiskās zināšanas, kas ir pieņemamas gan biologiem, kuri sāk apgūt šo priekšmetu, gan pieredzējušiem speciālistiem un skolotājiem. Prezentēts... Kategorija:
Čārlzs B. Kārpenters
Antigēni, kas nodrošina intraspecifiskas atšķirības starp indivīdiem, tiek apzīmēti kā alloantigēni, un, iekļaujot tos alogēnu audu transplantātu atgrūšanas procesā, tie iegūst nosaukumu histocompatibility antigēni. Evolūcija ir fiksējusi vienu cieši saistītu histokompatibilitātes gēnu reģionu, kura produkti uz šūnas virsmas nodrošina spēcīgu barjeru allotransplantācijai. Termini "galvenie histokompatibilitātes antigēni" un "galvenais histokompatibilitātes gēnu komplekss" (MHC) attiecas attiecīgi uz šī hromosomu reģiona gēnu produktiem un gēniem. Gluži pretēji, daudzus nelielus histokompatibilitātes antigēnus kodē vairāki genoma reģioni. Tie atbilst vājākām alloantigēnām atšķirībām molekulās, kas veic dažādas funkcijas. Struktūrām, kas satur MHC determinantus, ir nozīmīga loma imunitātē un pašizpazīšanā šūnu un audu diferenciācijas laikā. Informācija par imūnās atbildes MHC kontroli tika iegūta eksperimentos ar dzīvniekiem, kad imūnās atbildes gēni tika kartēti MHC pelēm (H-2), žurkām (RT1) un jūrascūciņām (GPLA). Cilvēkiem MHC sauc par HLA. Saīsinājuma HLA atsevišķiem burtiem ir piešķirtas dažādas nozīmes, un saskaņā ar starptautisku vienošanos HLA tiek izmantots, lai apzīmētu cilvēka MHC kompleksu.
Attiecībā uz MHC var izdarīt vairākus vispārinājumus. Pirmkārt, neliels MHC reģions (mazāk nekā 2 centimorgans) kodē trīs gēnu produktu klases. I klases molekulas, ko ekspresē praktiski visas šūnas, satur vienu smago un vienu vieglo polipeptīdu ķēdi un ir trīs reducētu lokusu – HLA-A, HLA-B un HLA-C – produkti. II klases molekulas, kuru ekspresija aprobežojas ar B limfocītiem, monocītiem un aktivētiem T limfocītiem, satur divas nevienāda izmēra polipeptīdu ķēdes (α un β) un ir vairāku cieši saistītu gēnu produkti, kas kopā apzīmēti kā HLA-D zona. . III klases molekulas ir komplementa sastāvdaļas C4, C2 un Bf. Otrkārt, I un II klases molekulas veido kompleksu ar pseidoantigēnu, vai arī histo-saderības antigēnu un pseidoantigēnu kopīgi atpazīst T limfocīti, kuriem ir atbilstošais antigēna receptors. Paša un ne-es atpazīšanu imūnās atbildes reakcijas sākumā un efektora fāzē tieši virza I un II klases molekulas. Treškārt, cilvēkiem nav noteikti skaidri ierobežojumi starpšūnu mijiedarbībai, kurā piedalās supresori T-limfocīti, bet HLA gēnu loma ir diezgan svarīga dažām supresoru T-šūnu aktivitātes izpausmēm. Ceturtkārt, MHC reģionā ir lokalizēti enzīmu sistēmu gēni, kas nav tieši saistīti ar imunitāti, bet ir svarīgi augšanai un skeleta attīstībai. Zināmie HLA loki 6. hromosomas īsajā rokā ir parādīti attēlā. 63-1.
HLA sistēmas loki. I klases antigēni HLA I klases antigēnus nosaka seroloģiski, izmantojot cilvēka serumus, galvenokārt no sievietēm, kurām ir daudz dzemdību, un mazākā mērā izmantojot monoklonālās antivielas. I klases antigēni atrodas dažādos blīvumos daudzos ķermeņa audos, tostarp B šūnās, T šūnās, trombocītos, bet ne uz nobriedušām sarkanajām asins šūnām. Seroloģiski nosakāmo specifiku skaits ir liels, un HLA sistēma ir polimorfākā no zināmajām cilvēka ģenētiskajām sistēmām. HLA kompleksā ir skaidri definēti trīs loki seroloģiski nosakāmiem HLA I klases antigēniem. Katrs 1. klases antigēns satur β2-mikroglobulīna apakšvienību (molekulmasa 11 500) un smago ķēdi (molmasa 44 000), kas nes antigēnu specifiskumu (63.-2. att.). Ir 70 precīzi definētas A un B lokusa specifikas un astoņas C lokusa specifikas. HLA apzīmējums parasti ir iekļauts galveno histokompatibilitātes kompleksu antigēnu nosaukumos, taču to var izlaist, ja to atļauj konteksts. Antigēnus, kurus PVO nav galīgi klasificējusi, apzīmē ar burtu w aiz lokusa nosaukuma. Skaitlis aiz lokusa apzīmējuma kalpo kā antigēna īstais nosaukums. Āfrikas, Āzijas un Okeānijas iedzīvotāju HLA antigēni pašlaik nav precīzi definēti, lai gan tie ietver dažus no Rietumeiropas izcelsmes cilvēkiem raksturīgiem antigēniem. HLA antigēnu izplatība dažādās rasu grupās ir atšķirīga, un tos var izmantot kā antropoloģiskos marķierus slimību un migrācijas procesu izpētē.
Rīsi. 63-1. 6. hromosomas shematisks attēlojums.
Tiek parādīta HLA zonas lokalizācija 21 īsās rokas reģionā. HLA-A, HLA-B un HLA-C loki kodē I klases smagās ķēdes (44 000), savukārt I klases molekulu α2-mikroglobulīna vieglo ķēdi (11 500) kodē 15. hromosomas gēns. HLA-D zona (II klase) atrodas centromēriski attiecībā pret lokusiem A, B un C ar cieši saistītiem komplementa komponentu C4A, C4B, Bf un C2 gēniem B-D reģionā. Komplementa gēnu secība nav noteikta. Katru II klases D-reģiona molekulu veido α- un β-ķēdes. Tie atrodas uz šūnu virsmas dažādos reģionos (DP, DQ un DR). Skaitlis pirms zīmēm? un?, nozīmē, ka noteiktā tipa ķēdēm ir dažādi gēni, piemēram, DR ir trīs gēni?-ķēdēm, lai izteiktās molekulas varētu būt 1??, 2?? vai 3??. Antigēni DRw52(MT2) un DRw53(MT3) atrodas 2? ķēdē, bet DR atrodas l? DR nav polimorfs, un DQ antigēna molekulas ir polimorfas gan α-, gan β-ķēdēs (2?2?). Citiem DQ tipiem (1?1?) ir ierobežots polimorfisms. DP polimorfisms ir saistīts ar β-ķēdēm. Kopējais HLA reģiona garums ir aptuveni 3 cm.
Tā kā hromosomas ir savienotas pārī, katram indivīdam ir līdz sešiem seroloģiski nosakāmiem antigēniem HLA-A, HLA-B un HLA-C, trīs no katra vecāka. Katra no šīm kopām ir apzīmēta kā haplotips, un saskaņā ar vienkāršu Mendeļa mantojumu ceturtdaļai pēcnācēju ir identiski haplotipi, pusei ir daži no tiem pašiem haplotipiem, bet pārējā ceturtdaļa ir pilnīgi nesaderīgi (63.-3. attēls). Šī gēnu kompleksa nozīmes nozīmīgumu transplantācijas reakcijā apliecina fakts, ka donoru-recipients pāru atlase starp vienas paaudzes pēcnācējiem pēc haplotipa nodrošina vislabākos rezultātus nieres transplantācijā - aptuveni 85-90% no gar. -termiņa izdzīvošana (sk. 221. nodaļu).
II klases antigēni. HLA-D zona atrodas blakus I klases lokusiem 6. hromosomas īsajā rokā (sk. 63.-1. att.). Šis apgabals kodē virkni II klases molekulu, no kurām katra satur α-ķēdi (molmasa 29 000) un α-ķēdi (molmasa 34 000) (sk. 63.-2. att.). Nesaderība šajā reģionā, īpaši DR antigēnos, nosaka limfocītu proliferatīvo reakciju in vitro. Jaukto limfocītu reakciju (MLR) novērtē pēc proliferācijas līmeņa jauktā limfocītu kultūrā (MLC), un tā var būt pozitīva pat tad, ja HLA-A, HLA-B un HLA-C antigēni ir identiski (sk. 63.-3. attēlu). ). HLA-D antigēnus nosaka, izmantojot standarta stimulējošus limfocītus, kas ir homozigoti attiecībā uz HLA-D un inaktivēti ar rentgena stariem vai mitomicīnu C, lai nodrošinātu vienvirziena reakciju. Ir 19 šādi antigēni (HLA-Dwl-19), kas atklāti, izmantojot homozigotu šūnu tipizēšanu.
Mēģinājumi noteikt HLA-D ar seroloģiskām metodēm sākotnēji atklāja virkni D-saistītu (DR) antigēnu, ko II klases molekulās ekspresēja B šūnas, monocīti un aktivētās T šūnas. Pēc tam tika aprakstītas citas cieši saistītas antigēnu sistēmas, kuras saņēma dažādus nosaukumus (MB, MT, DC, SB). Tagad ir noteikta atsevišķu II klases molekulu grupu identitāte, un atbilstošo α- un β-ķēžu gēni ir izolēti un sekvencēti. II klases gēnu karte, kas parādīta attēlā. 63-1, atspoguļo minimālo gēnu un molekulāro reģionu skaitu. Lai gan II molekulas masa var saturēt DR? no viena no vecākiem haplotipa, un DR - no otra (transkomplementācija), kombinatorika ārpus katra no DP, DQ, DR reģioniem ir reta, ja tas vispār ir iespējams. DR un zināmā mērā DQ molekulas var kalpot kā stimuli primārajam MLR. Sekundārā MLR tiek definēta kā primārais limfocītu tests (PLT), un primārās atbildes reakcijai tiek iegūti rezultāti 24–36 stundās, nevis 6–7 dienās. DP alloantigēni tika atklāti, pateicoties to spējai izraisīt PLT stimulāciju, lai gan tie neizraisa primāro MLR. Lai gan B šūnas un aktivētās T šūnas ekspresē visas trīs II klases molekulu kopas, DQ antigēni netiek ekspresēti 60–90% DP un DR pozitīvo monocītu.
Rīsi. 63-2. I un II klases šūnu virsmas molekulu shematisks attēlojums.
I klases molekulas sastāv no divām polipeptīdu ķēdēm. Smaga ķēde ar piestātni. kas sver 44 000, iziet cauri plazmas membrānai; tā ārējais reģions sastāv no trim domēniem (δ1, δ2 un δ3), ko veido disulfīda saites. Gaismas ķēde ar molu. sver 11500 (α2-mikroglobulīns, μ2 μm), ko kodē 15. hromosoma, un tas nav kovalenti saistīts ar smago ķēdi. Aminoskābju homoloģija starp I klases molekulām ir 80-85%, samazinoties līdz 50% apgabalos 1 un 2, kas, iespējams, atbilst alloantigēna polimorfisma zonām. II klases molekulas veido divas nekovalenti nesaistītas polipsptīdu ķēdes, α-ķēde ar molu. ar masu 34 000 un β ķēdi ar molekulmasu 29 000 Katra ķēde satur divus domēnus, ko veido disulfīda saites (no S. B. Carpenter, E. L. Milford, Renal Transplantation: Immunobiology in the Kidnev/Eds. B. Brenner, F. rektors, Ņujorka: Samiders, 1985).
Rīsi. 63-3. 6. hromosomas HLA zona: HLA haplotipu pārmantošana. Katrs saistīto gēnu hromosomu segments tiek apzīmēts kā haplotips, un katrs indivīds manto vienu haplotipu no katra vecāka. Diagrammā parādīti a un b haplotipu A, B un C antigēni konkrētam hipotētiskam indivīdam; Zemāk ir haplotipu apzīmējumi saskaņā ar tekstu. Ja vīrietis ar ab haplotipu apprec sievieti ar cd haplotipu, pēcnācēji var būt tikai četru veidu (HLA ziņā). Ja rekombinācija notiek vienā no vecākiem mejozes laikā (atzīmēta ar lauztām līnijām), tas noved pie izmainīta haplotipa veidošanās. Izmainīto haplotipu biežums bērniem kalpo kā attāluma mērs uz ģenētiskās hagas (1% rekombinācijas biežums = 1 cM; sk. 63.-1. att.) (no G. V. Carpenter. Kidney International, G)78. 14.283).
Molekulārā ģenētika. Katra I un II klases molekulu polipeptīdu ķēde satur vairākus polimorfus reģionus papildus “privātam” antigēnu determinantam, ko nosaka antiserumi. Šūnu mediētās limfolīzes (CML) tests nosaka killer T šūnu (T šūnu) specifiku, kas rodas proliferācijas procesā MLR, pārbaudot mērķa šūnas no donoriem, kas nav kalpojuši par MLR stimulējošo šūnu avotu. Antigēnu sistēmas, kas noteiktas ar šo metodi, uzrāda ciešu, bet nepilnīgu korelāciju ar “privātajiem” 1. klases antigēniem. Cigotoksisko šūnu klonēšana ļāva noteikt polimorfo determinantu mērķu kopumu uz HLA molekulām, no kuriem dažus nevar noteikt, izmantojot alloantiserumus un monoklonālos. antivielas, kas iegūtas, imunizējot peļu cilvēka šūnas. Dažus no šiem reaģentiem var izmantot, lai identificētu "īpašus" HLA determinantus, bet citi ir vērsti uz "vispārīgākiem" (dažreiz sauktiem par supertipa) determinantiem. Vienai šādai "parasto" HLA-B antigēnu sistēmai ir divas alēles Bw4 un Bw6. Lielākā daļa "privāto" HLA-B ir saistīti ar Bw4 vai Bw6. Citas sistēmas ir saistītas ar HLA antigēnu apakšgrupām. Piemēram, HLA-B pozitīvās smagās ķēdes satur papildu reģionus, kas kopīgi B7, B27, Bw22 un B40 vai B5, B15, B18 un Bw35. Ir arī citi pārklājošu antigēnu determinantu veidi, par ko liecina monoklonālo antivielu reakcija ar reģionu, kas kopīgs HLA-A un HLA-B smagajām ķēdēm. Dažu HLA molekulu aminoskābju secības un psīdu karšu pētījums parādīja, ka I klases antigēnu hipermainīgie reģioni ir koncentrēti ārējā a1 domēnā (sk. 63.-2. att.) un blakus esošajā α2 domēna reģionā. II klases molekulu mainīgās sekvences dažādiem lokusiem ir atšķirīgas. Ievērības cienīgi ir tas, ka I klases α3 domēns, II klases β2 domēns un β2 domēns, kā arī daļa no T8 membrānas molekulas (Leu 2), kas ir iesaistīta šūnu un šūnu mijiedarbībā (sk. 62. nodaļu). nozīmīga aminoskābju sekvences homoloģija ar nemainīgām imūnglobulīnu zonām. Tas apstiprina hipotēzi par gēnu produktu saimes evolūcijas veidošanos, kam ir imunoloģiskās atpazīšanas funkcijas. Pārbaudot HLA genoma DNS, tika atrastas tipiskas eksonu-intronu sekvences I un II klases molekulām, un eksoni tika identificēti katra domēna signālpeptīdiem (5"), transmembrānas hidrofobajam segmentam un citoplazmas segmentam (3"). cDNS zondes ir pieejamas lielākajai daļai HLA ķēžu, un fermentatīvo hidrolizātu izmantošana restrikcijas fragmenta garuma polimorfisma (RFLP) statusa novērtēšanai ir radījusi datus, kas korelē ar MLR 11. klases molekulu seroloģisko pētījumu rezultātiem. Tomēr lielais 1. klases gēnu skaits (20–30) apgrūtina polimorfisma novērtēšanu, izmantojot RFLP. Daudzi no šiem gēniem nav izteikti (pseidogēni), lai gan daži var atbilst papildu I klases lokusiem, kas tiek ekspresēti tikai uz aktivētām T šūnām; to funkcijas nav zināmas. Īpašu testu izstrāde HLA-A un HLA-B lokusiem palīdzēs izprast šo diezgan sarežģīto problēmu.
Papildināt (III klase). Trīs komplementa komponentu - C4, C2 un Bf - strukturālie gēni atrodas HLA-B-D zonā (sk. 63.-1. att.). Tie ir divi C4 loki, kas kodē C4A un C4B, kas sākotnēji tika aprakstīti attiecīgi kā Rodgers un Chido eritrocītu antigēni. Izrādījās, ka šie antigēni patiesībā ir C4 molekulas, kas absorbētas no plazmas. Citi komplementa komponenti cieši nesaistās ar HLA. Nav aprakstīta krustošanās starp C2, Bf un C4 gēniem. Tos visus kodē reģions starp HLA-B un HLA-DR, apmēram 100 kb garumā. Ir divas C2, četras Bf, septiņas C4A un trīs C4B alēles, turklāt katrā lokusā ir klusās QO alēles. Komplementa histotipu (komplotipu) ārkārtējais polimorfisms padara šo sistēmu piemērotu ģenētiskiem pētījumiem.
Tabula 63-1. Visizplatītākie HLA haplotīni
Tabulā 63-1 ir četri visbiežāk sastopamie haplotipi, kas atrodami Rietumeiropas izcelsmes indivīdiem. MLR rezultāti nesaistītiem indivīdiem, kas atlasīti saderībai ar šiem haplotipiem, ir negatīvi, savukārt reakcija parasti notiek, ja nesaistīti indivīdi tiek saskaņoti tikai ar HLA-DR un DQ saderību. Šādi identiski kopīgie haplotipi, iespējams, nemainīgi cēlušies no viena priekšteča.
Citi gēni 6. hromosomā. Steroīdu 21-hidroksilāzes deficīts, autosomāli recesīva iezīme, izraisa iedzimtu virsnieru hiperplāzijas sindromu (325. un 333. nodaļa). Šī enzīma gēns ir lokalizēts HLA-B-D reģionā. 21-hidroksilāzes gēns, kas atrodas blakus C4A gēnam, indivīdiem, kas cieš no minētā sindroma, tiek izdzēsts kopā ar C4A (C4AQO), un HLA-B gēns var tikt pārveidots, B 13 pārvēršot par reto Bw47, kas atrodams tikai mainīti haplotipi. Atšķirībā no novēlota ar HLA saistīta 21-hidroksilāzes deficīta, iedzimta virsnieru hiperplāzija, kas saistīta ar 21-hidroksilāzes deficītu, nav saistīta ar HLA. Vairāki ģimenes pētījumi liecina, ka idiopātiska hemohromatoze, autosomāli recesīvs traucējums, ir saistīta ar HLA (sk. 310. nodaļu). Lai gan dzelzs uzsūkšanās traucējumu patoģenēze kuņģa-zarnu traktā nav zināma, ir noskaidrots, ka šo procesu modulējošie gēni atrodas netālu no HLA-A reģiona.
Rīsi. 63-4. HLA-A, HLA-B, HLA-C un HLA-D antigēnu relatīvo lomu shēma alloimūnās atbildes ierosināšanā un efektoršūnu un antivielu veidošanā.
Divas galvenās T limfocītu klases atpazīst antigēnus: T šūnas, citotoksisko "killer" šūnu prekursori un Tx palīgšūnas, kas veicina citotoksiskas reakcijas attīstību. Tx arī palīdz B limfocītiem attīstīt “nobriedušu” IgG reakciju. Ir svarīgi atzīmēt, ka Tx parasti atpazīst I klases antigēnus, savukārt signālu Tx rada galvenokārt HLA-D, kas ir cieši saistīts ar II klases antigēniem (no C. B. Carpenter. - Kidney International, 1978, 14, 283).
Imūnās atbildes gēni. Pētot in vitro reakciju uz sintētiskajiem polipeptīdu antigēniem, hemocianīnu, kolagēnu, stingumkrampju toksoīdu, atklājās, ka HLA-D zona ir līdzīga H-2 reģionam. Es pelē. Antigēnu fragmentu prezentācijai uz makrofāgu vai citu šūnu, kas satur II klases molekulas, virsmas ir nepieciešama II klases molekulas + antigēna kompleksa atpazīšana, ko veic T limfocīti, kas satur atbilstošo(s) receptoru(-us) (sk. 62. nodaļu). Šīs “self-)-X” jeb “modificētās sevis” hipotēzes kodols ir tāds, ka no T atkarīgā imūnreakcija, T helper/inducer (Tx) šūnu darbība, notiek tikai tad, ja tiek sintezēti atbilstošie II klases determinanti. Pēdējo gēni ir Ir gēni. Tā kā I klases alogēnie determinanti tiek atzīti par jau mainītiem, alogēnā MLP ir imūnsistēmas modelis, kurā pseidoantigēna klātbūtne nav nepieciešama (63.-4. attēls). Imunitātes efektora fāzēm ir nepieciešams atpazīt pseidoantigēnu kombinācijā ar savām struktūrām. Pēdējās cilvēkiem, tāpat kā pelēm, ir I klases histokompatibilitātes antigēnu molekulas. Cilvēka šūnu līnijas, kas inficētas ar gripas vīrusu, tiek lizētas ar imūncitotoksisku T limfocītu (Tlimfocītu) palīdzību tikai tad, ja reaģējošās šūnas un mērķa šūnas ir identiskas HLA-A un HLA-B lokusos. Alogēna MLR kalpo arī par modeli I klases ierobežoto citotoksisko T limfocītu veidošanās (sk. 63.-4. att.). Sīkāka informācija par ierobežojumiem dažādām I un II klases molekulām un epitopiem var tikt izolēta, izmantojot gruntētas šūnas, kas ir pakļautas paplašināšanai un klonēšanai. Piemēram, antigēnu prezentējošo šūnu līmenī dotais Tx klons atpazīst antigēnu fragmentu, kas ir kompleksā ar noteiktu II klases molekulas reģionu, izmantojot Ti receptoru. Dažu mikrobu antigēnu ierobežojošie elementi ir DR un Dw alēles.
Imūnās atbildes reakcijas nomākums (vai zems reakcijas līmenis) pret ciedra ziedputekšņiem, streptokoku un šistosomu antigēniem ir dominējošs un saistīts ar HLA, kas norāda uz imūnsupresijas gēnu (Is) esamību. Ir pierādīta arī specifisku HLA alēļu asociāciju klātbūtne ar imūnās atbildes līmeni, piemēram, rīcin pupiņu antigēnam Ra5 - ar DR2 un kolagēnam - ar DR4.
Asociācijas ar slimībām. Ja galvenajam histokompatibilitātes kompleksam ir svarīga bioloģiskā funkcija, kāda ir šī funkcija? Viena hipotēze ir tāda, ka tai ir nozīme neoplastisko šūnu imūnās uzraudzībā, kas parādās indivīda dzīves laikā. Šai sistēmai ir liela nozīme grūtniecības laikā, jo starp māti un augli vienmēr pastāv audu nesaderība. Augsta polimorfisma pakāpe var arī veicināt sugu izdzīvošanu pret milzīgo vidē esošo mikrobu aģentu skaitu. Tolerance pret “sevis” (autotolerance) var izplatīties uz mikrobu antigēniem, izraisot augstu jutību, izraisot letālas infekcijas, savukārt polimorfisms HLA sistēmā veicina faktu, ka daļa iedzīvotāju atpazīst bīstamos aģentus kā svešus un ietver adekvātu reakciju. Šīs hipotēzes saista HLA lomu ar priekšrocībām, kas ļauj sistēmai izdzīvot selektīva spiediena apstākļos. Katrai no šīm hipotēzēm ir zināms atbalsts.
Svarīgi pierādījumi par HLA kompleksa lomu imūnbioloģijā bija dažu patoloģisku procesu pozitīvas saistības atklāšana ar HLA antigēniem. Šo asociāciju izpēti stimulēja ar H-2 kompleksu saistītu imūnās atbildes gēnu atklāšana pelēm. Tabulā 63-3 apkopo nozīmīgākās HLA slimību asociācijas.
Ir konstatēts, ka HLA-B27 sastopamība palielinās dažu reimatisko slimību gadījumā, īpaši ankilozējošā spondilīta gadījumā, kas ir nepārprotami ģimenes slimība. B27 antigēns ir tikai 7% Rietumeiropas izcelsmes cilvēku, bet tas ir 80-90% pacientu ar ankilozējošo spondilītu. Runājot par relatīvo risku, tas nozīmē, ka šis antigēns ir atbildīgs par uzņēmību pret ankilozējošā spondilīta attīstību, kas tā nesējiem ir 87 reizes lielāka nekā vispārējā populācijā. Līdzīgi augsta saistība ar B27 antigēnu ir pierādīta attiecībā uz akūtu priekšējo uveītu, Reitera sindromu un reaktīvo artrītu vismaz trīs bakteriālas infekcijas (jersinioze, salmoneloze un gonoreja). Lai gan izplatītā nepilngadīgo reimatoīdā artrīta forma ir saistīta arī ar B27, slimība ar vieglu locītavu sindromu un irītu ir saistīta ar B27. Centrālā tipa psoriātiskā artrīta gadījumā B27 ir biežāk sastopams, savukārt Bw38 ir saistīts gan ar centrālo, gan perifēro tipu. Psoriāze ir saistīta ar Cw6. Pacientiem ar deģeneratīvu artrītu vai podagru antigēnu sastopamības biežuma izmaiņas nekonstatē.
Lielākā daļa citu saistību ar slimībām ir raksturīgas HLA-D zonas antigēniem. Piemēram, glutēna enteropātija bērniem un pieaugušajiem ir saistīta ar DR3 antigēnu (relatīvais risks 21). % salīdzinājumā ar 22-27 % kontroles grupās. Tas pats antigēns biežāk tiek konstatēts pacientiem ar aktīvu hronisku hepatītu un herpetiformis dermatītu, kuri vienlaikus cieš no lipekli jutīgas enteropātijas. Juvenīlais insulīnatkarīgais cukura diabēts (I tips) ir saistīts ar DR3 un DR4 un negatīvi saistīts ar DR2. Reta alēle Bf (M) tika konstatēta 17-25% pacientu ar I tipa cukura diabētu. Pieaugušajiem diabētam (II tipa) nav HLA asociācijas. Hipertireoze Amerikas Savienotajās Valstīs ir saistīta ar B8 un Dw3, savukārt Japānas populācijā tā ir saistīta ar Bw35. Plašāka veselu un slimu dažādu rasu pārstāvju pārbaude palīdzēs noskaidrot jautājumu par universālajiem HLA marķieriem. Piemēram, B27 antigēns, kas ir reti sastopams veseliem japāņu indivīdiem, ir izplatīts pacientiem ar ankilozējošo spondilītu. Tāpat DR4 ir laputu marķieris I tipa diabētam visās rasēs. Dažreiz HLA marķieris ir skaidri saistīts tikai ar daļu no sindroma simptomiem. Piemēram, myasthenia gravis ir daudz spēcīgāk saistīta ar B8 un DR3 antigēniem pacientiem bez timomas, un multiplā skleroze ir saistīta ar DR2 antigēnu indivīdiem ar strauji progresējošu slimības gaitu. Gudpastūra sindroms, kas saistīts ar autoimūnu glomerulāro bazālo membrānu bojājumu, idiopātisks membranozs glomerulonefrīts, kas atspoguļo autoimūnos procesus ar antivielu veidošanos pret glomerulārajiem antigēniem, kā arī zelta izraisīts membrānas nefrīts, ir būtiski saistīts ar HLA-DR.
Tabula 63-3. Slimības, kas saistītas ar HLA antigēniem
Nesabalansēta saķere. Lai gan HLA alēļu sadalījums dažādās rasu un etniskās populācijās ir atšķirīgs, HLA antigēnu populācijas ģenētikas visizteiktākā iezīme ir saiknes nelīdzsvarotība dažiem A un B antigēniem, B un C antigēniem, B, D un komplementa lokusiem. Saiknes nelīdzsvarotība nozīmē, ka antigēni no cieši saistītiem lokusiem tiek atrasti kopā biežāk, nekā varētu sagaidīt, pieņemot nejaušu asociāciju. Klasisks saiknes nelīdzsvarotības piemērs ir AHLA-A1 lokusa antigēna saistība ar HLA-B8 lokusa B antigēnu Rietumeiropas izcelsmes indivīdiem. Vienlaicīga A1 un B8 klātbūtne, kas aprēķināta, pamatojoties uz to gēnu frekvencēm, ir jānovēro ar frekvenci 0,17. 0,11, t.i., aptuveni 0,02. Novērotais to līdzāspastāvēšanas biežums ir 0,08, t.i., 4 reizes lielāks nekā gaidīts, un starpība starp šīm vērtībām ir 0,06. Pēdējā vērtība tiek apzīmēta ar delta (?) un kalpo kā nelīdzsvarotības mērs. Saiknes nelīdzsvarotība tika konstatēta arī citiem A un B lokusu haplotipiem: A3 un B7, A2 un B 12, A29 un B 12, A11 un Bw35 Dažiem D zonas determinantiem sasaistes nelīdzsvarotība ar B lokusa antigēniem bija aprakstīts (piemēram, DR3 un AT 8); kā arī B un C lokusu antigēniem. Seroloģiski nosakāmi HLA antigēni kalpo kā marķieri visa haplotipa gēniem ģimenē un kā marķieri specifiskiem gēniem populācijā, bet tikai tad, ja nav saiknes līdzsvara.
Saiknes nelīdzsvarotības nozīme ir liela, jo šādas gēnu asociācijas var izraisīt specifiskas funkcijas. Atlases spiediens evolūcijas laikā var būt galvenais faktors noteiktu gēnu kombināciju noturībai genotipos. Piemēram, pastāv teorija, ka A1 un B8, kā arī daži D un citu reģionu noteicošie faktori nodrošina selektīvas priekšrocības tādu slimību epidēmiju priekšā kā mēris vai bakas. Tomēr ir arī iespējams, ka cilvēku, kuri pārdzīvoja šādas epidēmijas, pēcnācēji joprojām ir uzņēmīgi pret citām slimībām, jo viņu unikālais gēnu komplekss nenodrošina adekvātu reakciju uz citiem vides faktoriem. Šīs hipotēzes galvenā grūtība ir pieņēmums, ka atlase iedarbojas uz vairākiem gēniem vienlaicīgi un tādējādi nodrošina novēroto A vērtību rašanos, bet nepieciešamība pēc sarežģītas mijiedarbības starp dažādu MHC kompleksa lokusu produktiem ir tikai sākotnējā. Saikne novērotajām parādībām un atlase var uzlabot vairāku saikņu nelīdzsvarotību. Dažu iepriekš nosaukto parasto haplotipu saglabāšana atbalsta šo viedokli.
No otras puses, atlases hipotēze ne vienmēr izskaidro saiknes nelīdzsvarotību. Kad populācija, kurai trūkst dažu antigēnu, tiek krustota ar citu, kam raksturīgs augsts šo antigēnu līdzsvara biežums,? var parādīties pēc vairākām paaudzēm. Piemēram, uzkrāšanās? attiecībā uz A1 un B8, kas sastopamas populācijās austrumu-rietumu virzienā, no Indijas uz Rietumeiropu, var izskaidrot ar iedzīvotāju migrācijas un asimilācijas pamata. Mazās grupās nelīdzsvarotību var izraisīt saderība, dibinātāju efekti un ģenētiskā novirze. Visbeidzot, daži saiknes nelīdzsvarotības gadījumi rodas no nejaušas šķērsošanas mejozes laikā, jo hromosomu segmenti var būt vairāk vai mazāk trausli. Neatkarīgi no tā, vai atlases spiediena vai šķērsošanas ierobežojumu dēļ saiknes nelīdzsvarotība var izzust dažu paaudžu laikā. HLA gēnu kompleksā pastāv liels skaits nejaušu asociāciju, un to cēloņu noteikšana var sniegt ieskatu slimības jutības pamatā esošajos mehānismos.
Saliedētība un asociācijas. Tabulā 63-2 ir uzskaitītas slimības, kas kalpo kā piemērs saiknei ar HLA, ja iedzimtas īpašības ģimenē tiek apzīmētas ar atbilstošiem haplotipiem. Piemēram, C2, 21-hidroksilāzes deficīts un idiopātiskā hemohromatoze tiek mantota recesīvā veidā ar daļēju deficītu heterozigotos. Šie ģenētiskie traucējumi ir arī saistīti ar HLA, un tos izraisa noteiktu HLA alēļu pārpalikums nesaistītos skartos indivīdos. C2 deficīts parasti ir saistīts ar haplotipiem HLA-Aw 25, B 18, B55, D/DR2, un idiopātiskās hemohromatozes gadījumā šajā gadījumā izpaužas gan saikne, gan spēcīga saistība starp HLA-A3 un B 14 gadījumu izraisa mutācijas cilvēkā, kas kalpoja par tā avotu; turklāt laiks, kas vajadzīgs, lai gēnu fonds atgrieztos līdzsvarā, bija nepietiekams. No šī viedokļa HLA gēni ir vienkārši saistīto gēnu marķieri. No otras puses, var būt nepieciešama mijiedarbība ar specifiskām HLA alēlēm, lai izpaustos konkrēts traucējums. Pēdējai hipotēzei būtu nepieciešams atpazīt lielāku mutāciju līmeni ar defektīvu gēnu ekspresiju, kas notiek tikai tad, ja ir saistīta saikne ar noteiktiem HLA gēniem.
Pedžeta slimība un spinocerebellāra ataksija ir ar HLA saistīti autosomāli dominējoši iedzimti traucējumi; tie ir atrodami vairākos ģimenes locekļos vienlaikus. Hodžkina slimība ir ar HLA saistīta recesīva iedzimta defekta izpausme. Šajās slimībās netika atrastas nekādas HLA asociācijas, kas liecina par šo slimību sākotnējo “dibinātāju” daudzveidību ar mutācijām, kas saistītas ar dažādām HLA alēlēm.
Saikne ar HLA ir viegli nosakāma, ja ir viegli atšķirt dominējošās un recesīvās pazīmes, t.i., ja ekspresivitāte ir augsta un procesu nosaka atsevišķu gēnu defekts. Lielākajā daļā asociāciju HLA marķieri atspoguļo riska faktorus, kas saistīti ar imūnās atbildes ieviešanu un modulāciju vairāku gēnu ietekmē. Poligēnas imūnslimības piemērs ir atoniskā alerģija, kurā HLA saistība var būt acīmredzama tikai personām ar zemu ģenētiski kontrolētu (nevis HLA) IgE ražošanas līmeni. Vēl viens šāda veida piemērs ir IgA deficīts (sk. 63-3. tabulu), kas saistīts ar HLA-DR3.
HLA sistēmas klīniskā nozīme. HLA tipizēšanas klīniskā vērtība diagnozei aprobežojas ar B27 noteikšanu ankilozējošā spondilīta diagnostikā; tomēr šajā gadījumā tiek novēroti 10% viltus pozitīvu un viltus negatīvu rezultātu. HLA izpēte ir vērtīga arī ģenētisko konsultāciju praksē slimību agrīnai atklāšanai ģimenēs ar idiopātisku hemohromatozi, iedzimtu virsnieru hiperplāziju, kas saistīta ar steroīdu hidroksilāzes deficītu, īpaši, ja HLA tipizēšana tiek veikta amniocentēzes ceļā iegūtām šūnām. Augstā polimorfisma pakāpe HLA sistēmā padara to par vērtīgu instrumentu dažādu šūnu zāļu testēšanai, īpaši tiesu medicīnas praksē. Dažām slimībām, piemēram, I tipa cukura diabēts un citām, kurām ir indicētas HLA asociācijas, ir nepieciešams papildu pētījums par HLA sistēmas komponentu lomu šo slimību patoģenēzē.
MAIN HISTO SADERĪBAS KOMPLEKSS (MCH), gēnu komplekss, kas kodē olbaltumvielas, kas ir atbildīgas par antigēnu (skatīt Antigēnu prezentējošās šūnas) prezentāciju T limfocītiem imūnās atbildes reakcijas laikā. Sākotnēji šo gēnu produkti tika identificēti kā antigēni, kas nosaka audu saderību, kas noteica kompleksa nosaukumu (no angļu valodas major histocompatibility complex). Cilvēkiem MHC antigēnus (un pašu kompleksu) sauc par HLA (no angļu valodas human leukocyte antigens), jo sākotnēji tie tika atrasti uz leikocītiem. HLA komplekss ir lokalizēts 6. hromosomā un ietver vairāk nekā 200 gēnu, kas sadalīti 3 klasēs. Iedalījums klasēs ir saistīts ar to kodēto proteīnu strukturālajām iezīmēm un to izraisīto imūnprocesu raksturu. Starp pirmo divu klašu gēniem ir tā sauktie klasiskie gēni, kuriem raksturīgs ārkārtīgi augsts polimorfisms: katru gēnu pārstāv simtiem alēļu formu. Klasiskie cilvēka MHC gēni ietver HLA gēnus A, B, C (I klase), DR, DP un DQ gēnus (II klase). MHC III klases gēni kodē proteīnus, kas nav saistīti ar histo saderību un antigēna prezentāciju. Tie kontrolē komplementa sistēmas faktoru, dažu citokīnu un karstuma šoka proteīnu veidošanos.
MHC gēnu galaproduktus attēlo glikoproteīni, kas ir integrēti šūnu membrānā. I klases MHC glikoproteīni atrodas gandrīz visu kodolu šūnu šūnu membrānās, un II klases glikoproteīni ir tikai antigēnu prezentējošās šūnās (dendrītiskās šūnas, makrofāgi, B limfocīti, dažas aktivizētās šūnas). Veidojot I klases MHC glikoproteīnus, to sastāvā tiek iekļauti proteolīzes laikā izveidoto intracelulāro proteīnu fragmenti, bet II klases gadījumā – šūnā absorbētie starpšūnu telpas proteīni. Starp tiem var būt patogēno mikroorganismu sastāvdaļas. Kā daļa no MHC glikoproteīniem tie tiek nogādāti uz šūnu virsmu un atpazīti T limfocīti. Šo procesu sauc par antigēna prezentāciju: svešzemju antigēnu peptīdi tiek pasniegti citotoksiskām T šūnām kā daļa no MHC I klases glikoproteīniem un T palīgiem - kā daļa no MHC II klases glikoproteīniem.
MHC gēnu dažādu alēļu formu produkti atšķiras pēc to afinitātes pret dažādiem peptīdiem. Aizsardzības pret konkrētu patogēnu efektivitāte ir atkarīga no tā, kuras MHC gēnu alēles atrodas konkrētajā organismā. To nosaka svešu peptīdu saistīšanās ar MHC II klases glikoproteīniem, jo to parādīšanās T palīgšūnām ir visu veidu imūnās atbildes pamatā. Šajā sakarā MHC II klases gēnus uzskata par imūnās atbildes gēniem (Ir gēniem).
Noteiktās situācijās imūnreakciju var izraisīt paša organisma proteīnu peptīdu fragmenti kā daļa no MHC II klases molekulām. Tā sekas var būt autoimūnu procesu attīstība, kas tādējādi ir arī MHC II klases gēnu kontrolē.
Klasisko MHC gēnu noteikšana (DNS tipizēšana) tiek veikta, izmantojot polimerāzes ķēdes reakciju orgānu un audu transplantācijas laikā (lai atlasītu saderīgus donora-recipients pārus), tiesu medicīnas praksē (paternitātes atteikšanai, noziedznieku un upuru identificēšanai), kā arī genoģeogrāfiskie pētījumi (lai pētītu ģimenes saites un tautu un etnisko grupu migrāciju). Skatīt arī Imunitāte.
Lit.: Yarilin A. A. Imunoloģijas pamati. M., 1999; Devitt N. O. Galvenā histokompatibilitātes kompleksa lomas atklāšana imūnreakcijā // Ikgadējais imunoloģijas pārskats. 2000. sēj. 18; Haitovs R. M., Aleksejevs L. P. Cilvēka galvenā histokompatibilitātes kompleksa fizioloģiskā loma // Imunoloģija. 2001. Nr.3.
Pirmās cilvēka sirds transplantācijas laikā, ko 1967. gadā veica K. Barnards, un simtiem nākamo transplantāciju, ķirurgi saskārās ar transplantāta atgrūšanas problēmu. Izrādījās, ka galvenās grūtības slēpjas nevis ķirurģiskajā tehnikā, kas šobrīd ir diezgan labi attīstīta, bet gan imunoloģisko mehānismu radītajā audu nesaderībā. Tādējādi cilvēkiem transplantātu izdzīvošana no recipientiem, kas ņemti no nejauša donora, ir 10,5 dienas, savukārt transplantācijas, kas veiktas starp identiskajiem dvīņiem (izotransplantāti), iesakņojas. Tas notiek antigēnu klātbūtnes dēļ uz šūnu virsmas, ko sauc transplantācijas antigēni vai histokompatibilitātes antigēni. Lielākā daļa transplantācijas antigēnu atrodas uz leikocītiem, bet tie atrodas arī uz visām pārējām kodola šūnām (ādas šūnām, plaušās, aknām, nierēm, zarnām, sirdij utt.). Gēnus, kas kodē šos antigēnus, sauc histo saderības gēni. Gēnu sistēmu, kas kontrolē leikocītu transplantācijas antigēnus, sauc par galveno histokompatibilitātes kompleksu (MHC). Histocompatibility gēni ir kodominanti.
Transplantācijas efektivitāte ir atkarīga ne tikai no leikocītu un eritrocītu antigēniem, bet arī no neliela histokompatibilitātes sistēma. Transplantācijas starp monozigotiskiem dvīņiem izdzīvo. Tomēr brāļiem un māsām, kas atbilst MHC haplotipiem, bet neatbilst nelielām histokompatibilitātes sistēmām, ādas transplantāti tiek noraidīti.
Pēc imūnglobulīniem un T-šūnu receptoriem galvenā histokompatibilitātes kompleksa proteīni ir visdažādākie no visiem proteīniem. Ir divas MHC proteīnu klases. I klases proteīni ir atrodami gandrīz visu šūnu virsmā. Olbaltumvielu molekula sastāv no divām polipeptīdu ķēdēm: lielas un mazas. Vāveres
MHC II klase atrodas uz dažu šūnu virsmas (B-" limfocīti, makrofāgi, specializētās epitēlija šūnas), un to molekula sastāv no aptuveni vienādām polipeptīdu ķēdēm. MHC proteīniem ir dažas līdzības ar imūnglobulīniem MHC proteīnu galvenā loma nav svešu audu atgrūšanā un T šūnu reakcijas virzienā uz antigēnu Citotoksiskās T šūnas var atpazīt antigēnu, ja tas atrodas kopā ar MHC I klases proteīniem uz vienas šūnas virsmas antigēnu kombinācijā ar MHC klases P proteīniem Šo dubulto stimulāciju sauc par MHC-o restrikcijas. 2, tika atrasti daudzi histokompatibilitātes loki, kas atrodas visās hromosomās.
1980. gadā D. Snels, Dž. Dauseta un B. Benatcerafs saņēma Nobela prēmiju par "dažādiem pētījuma aspektiem, kas ved uz mūsdienu izpratni par cilvēka histokompatibilitātes gēnu sistēmu". D. Snels formulēja audu saderības ģenētiskos pamatlikumus un ieguva datus par H-2 lokusa smalko struktūru pelēm.
H-2 sistēma ir diezgan labi pētīta, tāpēc tā kalpo kā labs modelis MHC pētīšanai citās dzīvnieku sugās. Komplekss H-2 ietver vairākus cieši saistītus lokusus, kuru garums ir 0,35 cM un atrodas 17. hromosomā. Komplekss N-2 ir sadalīts piecās zonās: K, I, S, G, D (56. att.).
