Адренергическая система. Смотреть что такое "адренергический" в других словарях

Влияние адренергической системы распространяется на множество важнейших физиологических процессов, регулируемых центральной и периферической симпатической нервной системой. Оба эффектора β-адренергической системы – адреналин и норадреналин – являются лигандами для целого семейства адренергических рецепторов, которое включает в себя девять представителей: три подтипа α1-группы, три подтипа α2-рецепторов и три вида β-рецепторов.

И норадреналин, и адреналин синтезируются из предшественника L-ДОФА (L-3,4-дигидроксифенилаланин; L-Dopa), проходя ряд ферментативных превращений, и запасаются во внутриклеточных везикулах. Норадреналин, депонированный в окончаниях аксонов нейронов симпатической нервной системы, выполняет роль нейромедиатора. В хромаффинных клетках мозгового вещества надпочечников из норадреналина путем метилирования синтезируется адреналин. В отличие от норадреналина, выделение адреналина происходит в кровеносное русло и, действуя как гормон, адреналин реализует свое воздействие на клетки тканей различной локализации. Биологическое действие на ткани норадреналин и адреналин оказывают через специализированные рецепторы, располагающиеся в клеточной мембране клеток-мишеней. Такие рецепторы, названные адренергическими, относятся к большому классу рецепторов, сопряженных с G-белком (G-protein-coupled receptors, GPCRs), опосредующих передачу множества сигналов в нашем организме, как например, рецепторы родопсина, воспринимающие световые раздражения, рецепторы эндогенных нейротрансмиттеров (серотонина, дофамина и др.), рецепторы гормонов и протеаз (тромбин). В 1987 году впервые были получены клоны и проведена экспрессия β2-адренергического рецептора человека. С тех пор путем множества детальных молекулярных исследований формировалось представление о связывании адреналина с β-рецепторами и их дальнейшем функционировании, а также выяснялись общие принципы клеточной сигнализации путем рецепторов, связанных с G-белком. Стоит отметить, что все рецепторы данного типа – не самый легкий объект для установления пространственной структуры, поскольку их кристаллизация является крайне сложной задачей, что справедливо для всех мембранных белков. Только в 2007 году была опубликована кристаллическая структура β2-адренорецептора с высоким разрешением, что позволило делать выводы о молекулярном механизме активации рецептора.

Итак, как уже было оговорено, семейство адренергических рецепторов охватывает большое количество типов и подтипов. К группе α1-рецепторов относятся α1А, α1В, α1D; α2-рецепторы объединяют α2А, α2В, α2С рецепторы; и, наконец, β-рецепторы подразделяются на β1, β2, β3. Такое разнообразие рецепторов существует не просто так, все они характеризуются преобладающей для того или иного типа локализацией и выполняемыми функциями. К примеру, если α1-рецепторы, в основном, выступают посредником для реализации эффекта норадреналина и адреналина в кровеносных сосудах (повышение кровяного давления), то α2-рецепторы регулируют высвобождение норадреналина и адреналина в структурах симпатической НС и надпочечниках соответственно. β-адренергические рецепторы участвуют в регуляции сердечной деятельности (β1), вызывают расслабление гладкой мускулатуры сосудов, бронхов, матки (β2), а также задействованы в процессах энергообеспечения в стрессовых ситуациях (β2- и β3-рецепторы).

Важное терапевтическое значение имеют β-адренорецепторы. В сердце обнаружены все три типа этих адренергических рецепторов, однако наиболее функционально значимыми представляются β1- и β2-рецепторы, соотношение которых в ткани сердца человека примерно 70:30. β3-адренорецепторы, вероятно, участвуют в контроле NO-опосредованного механизма регуляции силы сокращения сердечной мышцы, оказывая на него сдерживающее влияние. В отличие от адреналина, активирующего и β1-, и β2-адренорецепторы, норадреналин обладает большим сродством к β1-рецепторам, поэтому симпатическое влияние, ведущее к повышению частоты пульса и силы сокращения сердца, и, как следствие, ударного объема сердца, осуществляется, в основном, именно через β1-рецепторы. В основе силы сердечного сокращения лежит повышение высвобождения ионов кальция из саркоплазматического ретикулума клеток мышечной ткани сердца, что контролируется протеинкиназой А: фосфорилирование L-типа кальциевых каналов вызывает поступление ионов кальция внутрь клеток, фосфорилирование рианодиновых рецепторов и фосфоламбана повышает как высвобождение, так и обратный захват Ca2+. Также протеинкиназа А регулирует чувствительность миофибрилл к ионам кальция, что непосредственно влияет на развиваемую ими силу сокращений.

Постоянная активация кардиальных β-рецепторов может и навредить сердечной мышце: сначала происходит гипертрофия мышечных клеток; продолжающаяся стимуляция ведет далее не только к снижению чувствительности клеток к норадреналину, но и может запускать апоптоз в кардиомиоцитах и способствовать разрастанию в сердце соединительной ткани (фиброз). Десенсибилизация β-адренорецепторов может применяться в терапии хронической сердечной недостаточности, поскольку при ХСН симпатико-адреналовая система находится в состоянии хронической гиперактивации (на стадии декомпенсации).

Все многообразие применяемых в клинике β-блокаторов упрощенно можно разделить на три поколения. Такое деление основано на историческом развитии препаратов и их селективности по отношению к рецепторам, на которые они воздействуют. К примеру, пропранолол, как неселективный β-блокатор, относится к первому поколению. В терапии кардиоваскулярных заболеваний предпочтение отдается селективным антагонистам β1-рецепторов, и такие препараты причисляют ко второму поколению (атенолол, бисопролол, метопролол). Прочие β-блокаторы, не совсем подходящие описанным группам, а также имеющие дополнительные эффекты, относятся уже к третьему поколению (например, карведилол, целипролол, небиволол, обладающие сосудорасширяющими свойствами).

Среди терапевтических эффектов β-блокаторов при гипертонии и ХСН важно их непосредственное β1-антагонистическое свойство. Польза дополнительного воздействия на α1- или β2-рецепторы не имеет пока прочной доказательной базы. Вазодилатирующее действие за счет α1-адреноблокирующей активности (карведилол) или стимуляции синтеза NO в эндотелии (небиволол), сочетание блокады α2- и стимуляции β2-рецепторов (целипролол), безусловно, расширяют спектр применения подобных препаратов, так как они в меньшей степени обладают отрицательным инотропным эффектом, обеспечивают улучшение перфузии тканей, положительно влияют на показатели гемостаза и уровень окислительных процессов. Тем не менее, доказательства эффективности β-адреноблокаторов с данными дополнительными свойствами относительно выживаемости пациентов получены только для карведилола у пациентов с ХСН. Неселективные β-блокаторы должны назначаться с осторожностью пациентам с бронхиальной астмой, ХОБЛ, а также имеющим диагноз сахарный диабет, поскольку данные препараты выступают в качестве антагонистов не только для β1-рецепторов, но и для β2. Поэтому пациентам с такими заболеваниями рекомендуется назначение селективных β1-адреноблокаторов.

Источники:
К. Пейдж и др. Фармакология, клинический подход, 2012
Lutz Hein, Pharmakologische Charakterisierung von β-AR, 2006

Холинергические механизмы нервной системы - это вещества, которые обеспечивают передачу возбуждения в холинергическом синапсе.

Медиатор ацетилхолин (эфир холина и уксусной кислоты) образуется из аминокислоты холина и ацетил-СоА на пресинаптическом окончании нервноего волокна. Образующийся медиатор поступает в везикулы, а частично может остаться в свободном состоянии. При возбуждении медиатор выделяется из везикул. Процесс выделения медиатора С-зависим. Для нормальной работы синапса необходим запас медиатора, поэтому на пресинаптической мембране идёт ресинтез ацетилхолина. Для этого аминокислота холин выделяется из постсинаптической мембраны, частично из синаптической щели (возврат медиатора). Для образования медиатора необходима энергия метехондрий.

Фермент, способствующий синтезу ацетилхолина - ацетилхолинтрансфераза или холинацетилаза. Этот фермент образуется в теле нейрона и поступает в нервные окончания. Для нормального образования медиатора необходима целостность тела нейрона. Изолированное нервное волокно не может долго выделять медиатор.

Фермент, расщепляющий ацетилхолин - ацетилхолинэстераза. Этот фермент обладает высоким сродстворм к ацетилхолину, который находится в виде комплекса и Х-рецептором. Различают истинную ацетилхолинэстеразу (находится в синапсах и эритроцитах), которая расщепляет ацетилхолин в физиологических концентрациях и ложную ацетилхолинэстеразу (в жидкостях организма - слюне, плазме и т. д.), которая расщепляет ацетилхолин в высоких концентрациях и разрушает еще и различные производные ацетилхолина (курарекодовые препараты). Освобождённый холин с помощью переносчиков поступает на пресимпатическую мембрану, а уксусная кислота и глюкоза поступают в кровь через межтканевую жидкость.

Х-рецепторы - белковые молекулы, обладающие высоким сродством к ацетилхолину.

Существует 2 вида холинорецепторов - М и Н.

М-холинорецепторы - чувствительны к мускалину (яду мухомора) - расположены в основном во внутренних органах, эндокринных железах, сердце, сосудах, дыхательных путях, желудочнокишечном тракте. Они обладают медленным, но продолжительным действием, могут суммировать возбуждение. Существуют 2 вида М-холинорецепторов: одна - во внутренних органах, другая - в эндокринных железах. При возбуждении М-холинорецепторв происходит торможение сердечной деятельности, раширение сосудов, активация деятельности желудочно-кишечного тракта, изменяется секреция некоторых эндокринных желёз.

Н-холинорецепторы - чувствительны к никотину. Располагаются в вегетативных ганглиях, мионевральных синапсах, в хлорофильной ткани надпочечников. Эти рецепторы обладают быстрым, кратковременным действием, не могут суммировать возбуждение. Существует 3 разновидности. За счёт наличия разновидностей рецепторы могут блокироваться различными веществами. В центральной нервной системе больше Н-холинорецепторов. М-холинорецепторы преобладают в области ствола мозга, подкорковых узлах, лимбической системе, ретикулярной формации, гипоталамусе.

Адренергические механизмы нервной системы

Адренергические механизмы нервной системы осуществляются за счет норадреналина - составляет 90 % и других катехоламинов - 10 %.

Предшественник норадреналина - изопропилнораденалин, дофамин. Для синтеза необходимы аминокислоты тиронин, фениламин, которые поступают с постсинапсической мембраны и из тела нейрона. Любые структуры могут образовывать норадреналин, но 95 % его образуется на пресимпатической мембране.

Ферменты синтеза норадреналина - трансаминазы.

Ферменты разрушения ноадреналина - группа катехоламинтрансфераз, часто моноаминоуксусная кислота и моноаминооксидант.

Адренорецепторы - белковые молекулы, обладающие сродством к норадреналину и его производным. Эти рецепторы - наружная субъединица крайней белковой молекулы, внутренняя субъединица может быть ферментом (адемилат- и гуанилатциклазы). При взаимодействии с рецептором изменяется структура молекулы белка и, как следствие, изменяется активность фермента.

Существуют 2 вида адренорецепторов:

Альфа-адренорецепторы - блокируется дегидроэрготамином, обладают повышенной чувствительностью и норадреналину, имеют низкий порог раздражения, при выделении необходимого количества медиатора возбуждаются альфа-рецепторы. Они расположены в некоторых внутренних органах и сосудистой стенке, встречается в центральной нервной системе. Различают альфа 1- и альфа 2-адренорецепторы.

Альфа 1-адренорецепторы - при их возбуждении происходит сужение сосудов, сокращение капсулы селезёнки, матки (особенно беременной), сужение зрачка и т. д. Происходит торможение желудочнокишечного тракта (моторной и секреторной), сокращение сфинктеров.

Альфа 2-адренорецепторы - в основном в центральной нервной системе.

Бетта-адренорецепторы - блокруются бетта-блокаторами (пропранолол). Они обладают высоким порогом раздражения, т. к. имеют меньшее сродство к норадреналину. Чувствительны к различным производным норадреналина (изопротеренолол).

Бетта 1-адренорецепторы - в миокарде; при их возбуждении увеличивается сила сердечных сокращений, ускоряются обменные процессы в миокарде, несколько увеличивается частота сердечных сокращений.

Бетта 2-адренорецепторы - в сосудах, внутренних органах, эндокринных железах. При их возбуждении обеспечивается тормозной эффект, расширение сосудов (коронарных, скелетных мышц), расслабление гладких мышц, дыхательных путей. В сосудах могут встречаться альфа 1- и бетта 2-рецепторы. Альфа 1-рецепторы обеспечивают сужение, а бетта 2 - расширение сосудов. Эффект зависит от: количества медиаторов, количества рецепторов данного вида.

Адреналин был впервые обнаружен в экстрактах надпочечников в 1895г. В 1901г, был осуществлен синтез кристаллического адреналина. Вскоре адреналин нашел применение в медицине для повышения артериального давления при коллапсе, для сужения кровеносных сосудов при местной анестезии, а затем и для купирования приступов бронхиальной астмы. В 1905г. было обнаружено важное физиологическое значение адреналина. Исходя из сходства действия адреналина с эффектами, наблюдающимися при раздражении симпатических нервных волокон, было высказано предположение, что передача нервного возбуждения с симпатических нервных окончаний на эффекторные клетки осуществляется при участии химического передатчика (медиатора), которым является адреналин или адренолиноподобные вещества. Этим было положено начало учению о химической передаче нервного возбуждения. В дальнейшем был раскрыт процесс биосинтеза адреналина, начиная от аминокислоты тирозина, через диоксифенилаланин (L-дофа), дофамин, норадреналин до адреналина. В 1946г. было устанавлено, что основным медиатором адренергической (симпатической) передачи является не сам адреналин, а норадреналин. Образующийся в организме эндогенный адреналин частично участвует в процессах проведения нервного возбуждения, но главным образом играет роль гормонального вещества, влияющего на метаболические процессы. Норадреналин осуществляет медиаторную функцию в периферических нервных окончаниях и в синапсах ЦНС. Биохимические системы тканей, взаимодействующие с норадреналином, называют адренореактивными (адренергическими) системами, или адренорецепторами ("Адреноцепторы"). По современным представлениям, норадреналин, выделяющийся в процессе нервного импульса из пресинаптических нервных окончаний, воздействует на норадреналино-чувствительную аденилатциклазу клеточной мембраны адренорецепторной системы, что приводит к усиленню образования внутриклеточного 3"-5"-циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), играющего роль "вторичного" передатчика (медиатора), к активации биосинтеза макроэргических соединений и далее к осуществлению адренер- гических физиологических эффектов. Важную роль в передаче импульсов в ЦНС играет также дофамин, являющийся химическим предшественником норадреналина, но выполняющий самостоятельную нейромедиаторную роль.

Образование медиатора предполагается по следующей схеме: фенилаланин -> тирозин -> диоксифенилаланин (ДОФА) -> дофамин (1-й медиатор, катехоламин) -> норадреналин (главная роль в передаче возбуждения в адренэргических синапсах). Норадреналин в синапсах и надпочечниках может переходить в адреналин и наоборот).

Начиная с третьей реакции происходят в нервных клеток (первые реакции - в печени). Медиаторы спускаются по аксону в везикулах в пресимпатические окончания. В процесс транспота везикул принимают участие ионы магния. Медиаторы могут разрушаться МАО тип А (разрушает норадреналин, адренолин и серотонин). Норадреналин и адреналин для защиты от МАО соединяются со специальными белками и АТФ (образуется депо). Это - стабильные гранулы (стабильная фракция). Лабильная фракция представлена несвязанным медиатором в везикулах. Кроме того имеется небольшое количество свободного адреналина в цитоплазме, но он легко разрушается ферментами.

После выхода медиатора в синаптическую щель его излишки могут разрушаться КОМТ. Может также осуществляться обратный захват части медиатора пресинаптической мембраной.

Влияние адреналина на артериальное давление предполагает несколько фаз: в первую фазу происходит активация в1-адренорецепторов миокарда, что ведет к увеличению сердечного выброса; во второю - задержка подъема давления (вагодепрессорный рефлекторный эффект); третья фаза сопровождается влиянием адреналина на б (подъем) и в (спад) рецепторы сосудов и четвертая - следовая гипотензия, быстрый нейрональный захват адреналина, инактивация его избытка ферментом КОМТ.

В регуляции функций организма, наряду с классическими медиаторами, важная роль принадлежит регуляторным факторам пептидной природы. Регуляторные пептиды широко распространены в различных тканях, в том числе и в нервной. Они принимают участие в нейрохимических механизмах, поддерживающих основные гомеостатические константы организма, формирующих и осуществляющих целенаправленное поведение, а также в процессах, контролирующих эмоциональную сферу, мотивацию, память . Вероятно, именно биологически активным пептидам принадлежит важная роль в интеграции функциональных систем организма, обеспечении их слаженной работы в изменяющихся условиях окружающей среды. Они играют ключевую роль в регуляции иммунологической защиты, в запуске адаптивных защитных реакций при инфекции, повреждении тканей, стрессе, а также в формировании патологических состояний организма, в том числе и алклоголизма. Многие нейропептиды вовлекаются в регуляцию возрастных изменений, в т. ч. и процессов полового созревания .

Одним из этапов метаболизма пептидов является ограниченный протеолиз, который играет главную роль как в процессах их биосинтеза, так и в процессах инактивации. Пептидгидролазы, осуществляющие процессинг и деградацию пептидных регуляторов, обеспечивают функционирование и определенное соотношение их в организме.

Большинство предшественников нейропептидов включают последовательности пептидов, обладающих разной биологической активностью. То, какие именно пептиды будут образовываться из предшественника, зависит от набора протеиназ, действующих на молекулу предшественника, и от соотношения их активностей.

При паракринном действии пептида активность внеклеточных пептидаз определяет время жизни пептида, расстояние, на которое он может продиффундировать, а, следовательно, и спектр мишеней, на которые он действует. Таким образом, при помощи протеиназ осуществляется регуляция физиологических эффектов пептидов на этапе биосинтеза и на этапе инактивации пептидов.

Особенность пептидной регуляции функционального состояния организма состоит в том, что в каждом участке в каждый момент времени должна поддерживаться необходимая концентрация определенных пептидов. Это может быть достигнуто точной и согласованной работой протеиназ, осуществляющих синтез и деградацию пептидов, т. е. поддержанием в головном мозге определенной пространственно-временной мозаики протеолитической активности. При изменении внешних условий, или каком-либо воздействии (например, алкоголизации) эта мозаика определенным образом изменяется, чтобы обеспечить работу функциональных систем организма в новых условиях.

В конечной стадии образования активных пептидов из неактивных предшественников и в начальных стадиях их деградации участвуют основные карбоксипептидазы - ферменты, отщепляющие остатки основных аминокислот (аргинина и лизина) с С-конца пептидов. К ним, в частности, относятся карбоксипептидаза Н, и недавно открытая ФМСФ-ингибируемая карбоксипептидаза. Им принадлежит важная роль в регуляции уровней активных нейропептидов в организме , чем обусловлен интерес к изучению этих ферментов, в том числе и при различных физиологических и патологических процессах, протекающих в организме .

Действии адреноблокирующих препаратов в первую очередь направленно на б,в-адренорецепторы. При действии на б1-адренорецепторы в клетку начинают поступать ионы кальция, оказывая прямое возбуждающее действие. Кроме того, активируется фосфолипаза С. Она расщепляет мембранный фосфолипид на два активных вещества: инозит-3-фосфат, который стимулирует выброс кальция из внутриклеточных депо в цитоплазме, и диацилглицерол, который активирует протеинкиназы. Протеинкиназы активируют фосфорилазы, которые фосфорилируют белки. При действии на в-рецепторы через регуляторный белок Gs активируется аденилатциклаза, а продукт ее работы - цАМФ активирует протеинкиназы. При действии на б2-рецептоы через белок Gi аденилатциклаза ингибируется. И Gs и Gi для своей работы требуют ГТФ.

В частности, б-адреноблокаторы оказывая прессорное действие, характеризуются наличием побоченных эффектов, таких как, артериальная гипотония, брадикардия и др., которые трудно объяснить только влиянием этого препарата на рецепторы. Возможно, часть эффектов опосредуется пептидергической системой, т.к. изменение адренергической системы вызывает изменение уровня регуляторных пептидов: вазопрессина, ангеотенизина и саматотропина.